糖类物质是药物研发的重要基础，在药物研发领域具有不可替代的地位。从治疗糖尿病的恩格列净 (Empagliflozin)，到天然产物沙托霉素B (Saptomycin B)，众多临床药物和活性分子均以糖结构为核心骨架。然而，对糖分子进行精准化学修饰一直是个难题。现有方法大多只能在单个位点进行改造，虽有一定成效，却无法匹配临床药物中双位点修饰糖衍生物的结构需求。
近日，成都生物研究所马小锋团队巧妙融合光氧化还原催化与自由基Smiles重排策略，开发出一种高效的糖烯1,2-烷芳基化反应，首次实现了糖分子C1和C2位的同步、精准碳基修饰，为构建结构多样的复杂糖衍生物提供了模块化解决方案，有望加速糖基抗肿瘤药物、降糖药物等的研发进程。
图1. 糖环双位点高区域与立体选择性C-烷芳基化
目前学界对糖分子单一位点（如C-糖基化）的修饰技术已较为完善，但药物研发往往需要对糖环多个位点进行差异化修饰，以构建具有三维结构多样性的分子库，从而筛选出更高活性的候选药物。现有糖烯双碳官能化技术的瓶颈在于，它既难以实现差异化碳基官能团（如烷基与芳基）的同步引入，更在于无法对最终产物的立体构型进行精准构筑。针对这一难题，该团队提出了双重立体控制反应机制的解决方案：通过糖烯C3位取代基的“空间导向”作用，以及自由基Smiles重排过程中的顺式稠合双环过渡态，反应可高效生成1,2-顺式、2,3-反式构型的产物。以葡萄糖烯为模型底物时，目标产物2-C-支链芳苷的产率达84%，且仅生成α-构型（dr > 19:1），解决了传统反应“立体混乱”的难题。
图2. 双重立体控制机制模型
通过该策略，作者成功实现了对不同保护基烯糖的精准C-烷芳基化，制备了一系列结构多样性的2-C-支链芳苷。从单糖（葡萄糖、半乳糖等）到二糖（纤维二糖、乳糖等）衍生的糖烯，均能高效参与反应，甚至含游离羟基的糖烯（无需任何保护）也能转化为目标产物，省去了繁琐的保护基操作。此外，反应还兼容卤素、酮基、酰胺基、膦酸酯基等多种官能团，可轻松引入糖、氨基酸、肽等复杂结构片段，芳基范围也涵盖苯环（含不同取代基）、吡啶、嘧啶、噻吩等，为构建多样化糖衍生物库提供了充足原料。
图3. 底物拓展
为验证该方法的实用价值，该团队开展了系统的“下游衍生化”与“生物活性评估”。初步生物活性测试显示，合成的2-C-烷基膦酸酯芳苷表现出优异的抗肿瘤潜力。
图4. 合成转化
马小锋研究员团队创新性地将光氧化还原催化与自由基Smiles重排相结合，开发出一种糖烯区域和立体选择性1,2-烷芳基化反应，成功实现了糖环双位点的精准同步碳官能团化修饰，构建了一个“模块化、灵活”的糖多样化平台，既解决了“如何精准修饰”的科学问题，又满足了“可放大”的应用需求。该成果以“Streamlined Sugar Diversification via Photoredox-Catalyzed Regio- and Stereoselective 1,2-Alkylarylation of Glycals”为题，发表在国际化学顶级期刊Angew. Chem. Int. Ed.上（影响因子16.9），成都生物所杨建博士和谢德盟青年副研究员为文章共同第一作者，马小锋研究员为该论文通讯作者。